Nakon (znamo već kakvog) finala Mass Effect 3, čovečanstvo se vratio svom domu u Sunčevom sistemu. Tako je pokrenuta Andromeda inicijativa kako bi se regrutovali avanturisti koji bi istražili prostranstva van Mlečnog puta. 600 godina kasnije, počinje priča igre Mass Effect: Andromeda. Kako su Ars Technica sajtu rekli Erin Flin i Mek Valters, radnja je smeštena daleko od Andromeda galaksije.